经颅电刺激系列之交叉短脉冲刺激 ISP

传统经颅电刺激的困境与ISP 技术的诞生背景

经颅电刺激（Transcranial Electrical Stimulation, TES）作为一种非侵入性神经调控技术，在神经和精神疾病治疗中展现出潜力，但其临床应用长期受限于三大核心问题：

空间聚焦性不足：传统TES的电场在颅内呈扩散性分布，难以精准靶向特定脑区。

穿透深度有限：无法有效作用于深部脑区（如海马体），限制了其在癫痫、帕金森病等需要深部调控的疾病中的应用。

外周副作用显著：较高刺激强度易引发皮肤刺痛、灼伤感甚至前庭反应。传统TES的长时间持续电流会导致电荷在头皮累积，增加外周神经兴奋风险。

其他刺激技术，如HD-tDCS通过多电极阵列提升空间精度，但对深部结构（如海马、丘脑）的调控效果有限；TI刺激利用高频电流干涉产生低频电场，虽能穿透更深脑区，但依赖精确电极定位且高频成分易诱发外周神经刺激 。交叉短脉冲刺激（Intersectional Short-Pulse Stimulation, ISP）正是在这一背景下诞生的革新性技术，其核心在于利用神经元膜的时间积分特性，实现电场的非矢量整合，从而突破传统TES的物理限制。

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ISP的技术原理与核心优势

非矢量整合机制

传统TES遵循麦克斯韦电磁理论的叠加原理，即多个电流源的电场在细胞外空间以矢量方式叠加。例如，同时施加的双极电场会因方向相反导致部分抵消，限制聚焦效果。ISP则颠覆这一逻辑，通过顺序施加快速短脉冲（脉冲宽度100 µs，间隔5-50 µs），使神经元膜以标量方式整合电场效应。具体机制如下：

动态电场交替：ISP刺激通过多个独立电极对交替施加短脉冲（100 µs），电场方向和强度在时间上快速变化。

不同电源配置下经颅电刺激（TES）中电场分布的等效性

膜电容的累积效应：神经元膜具有电容特性，能够将短时间内交替的电场效应累加，形成稳定的跨膜电位变化。

大鼠在对称交叉短脉冲刺激（ISP）期间的体内跨膜电位记录

非线性响应：神经元对电场的响应具有非线性特征，ISP通过标量整合放大深部脑区的刺激效果，同时减少外周组织的干扰。

闭环干预和ISP刺激序列

这一机制使ISP能够克服传统TES的镜像效应，实现更均匀的深部脑区刺激。

技术设计要素：脉冲参数与空间聚焦

ISP通过以下设计实现精准调控：

多极旋转脉冲序列：使用3-6对电极，按顺序激活不同电极对，在颅内形成交叉电场路径。例如，在大鼠实验中，三对电极交替脉冲（每对脉冲2.5 µs）可在左右海马分别产生定向电场，避免传统双极刺激的对称扩散 。

ISP刺激电极位置与原理示意图

交叉短脉冲（ISP）刺激与乱序ISP刺激对人类受试者脑电图（EEG）影响的比较

短脉冲与电荷平衡：单个脉冲宽度10-100 µs，序列总电荷平衡（正负脉冲电量相等），既减少电荷累积引发的外周刺激，又确保膜电位的有效累积。

动态电场方向切换：通过快速切换电极极性，使目标区域神经元持续接受不同方向的电场刺激，增强局部整合效应，而外周组织因短脉冲的瞬时作用难以产生持续兴奋。

交叉短脉冲（ISP）刺激能够在空间上聚焦所诱导的电场

核心优势对比

特性	传统TES	ISP
电场叠加方式	矢量叠加，易抵消	标量整合，无抵消
空间聚焦性	扩散性，皮层为主	靶向深部结构（如海马、丘脑）
穿透深度	<2 cm	可达4 cm以上
外周副作用	显著（刺痛、灼伤感）	低（短脉冲降低皮肤电荷累积）
与记录兼容性	易干扰EEG /电生理信号	可同步记录（脉冲短且无直流偏移）

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ISP研究成果

计算模型与人体实验

为验证ISP的电场分布，研究者利用ROAST有限元模型模拟颅内电场，并在人类尸体中进行实测。结果显示：

模型与实测高度吻合：在94种刺激模式中，模拟与实测的电压梯度相关性达0.879，均方根误差（RMSE）仅0.6048 V/m，证实ROAST模型对ISP的适用性。

空间聚焦性量化：当电极对间距增大时，电场梯度预测精度提升；而邻近电极刺激因组织分流效应导致模型误差增加，提示电极布局对聚焦的重要性（文献1 -图2H）。

在大鼠模型中，ISP的电场聚焦性进一步得到验证：通过三对电极的旋转脉冲，可使同侧海马神经元放电率提升1.8倍，而对侧仅增加0.017倍，证实了半球特异性调控 。

神经元响应机制：从单细胞到网络层面

单细胞电生理证据：在大鼠体感皮层L2/3锥体神经元中，ISP诱导的跨膜电位变化与脉冲序列的标量和高度相关（R=0.98），而与矢量和相关性较低（R=0.71）。即使在弱电场（1 mV/mm）下，顺序脉冲仍能通过累积效应引发动作电位，而同时刺激需更高强度（3 mV/mm）才能达到相同效果。

交叉短脉冲刺激（ISP）和弥散性经颅电刺激对人脑中单个神经元影响的模拟

网络水平调控：在颞叶癫痫（TLE）大鼠模型中，闭环ISP刺激可使海马seizure持续时间较假刺激减少49%，较传统TES减少41%，并将运动性发作严重程度（Racine评分）从4.88降至2.53。机制上，ISP通过破坏癫痫网络的同步性，阻断异常放电的扩散 。

人体实验：从安全性到脑网络调控

在19名健康受试者中，ISP展现出对人脑网络的直接影响：

alpha波相位调制：当施加4.5-7.5 mA的1 Hz正弦脉冲时，枕叶alpha波振幅随刺激相位呈现周期性变化。阳极同侧半球的alpha波在脉冲峰值时增强，阴极对侧则减弱，表明ISP可同步调制神经元群体的膜电位 。

对人类受试者头皮进行的交叉短脉冲（ISP）刺激以相位方式调节其正在进行的α脑振荡

安全性特征：尽管4.5 mA以上刺激可引发轻微刺痛、金属味觉等主观感受，但无严重副作用，且效应随刺激结束迅速消失。通过优化电极布局（如32电极阵列），可进一步降低局部电流密度，提升耐受性 。

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ISP的应用领域

癫痫治疗

与传统迷走神经刺激（VNS）相比，ISP具有更高的空间靶向性，可直接作用于癫痫灶（如海马），减少对正常脑区的干扰 。

神经精神疾病：靶向深部边缘系统

抑郁症：ISP可穿透至前额叶皮层下结构（如腹侧被盖区），调节多巴胺能神经元活动。在动物模型中，深部电场对奖赏回路的调控已被证实可改善抑郁样行为。

帕金森病：通过靶向丘脑底核或苍白球，ISP有望调节异常运动网络的振荡，缓解震颤和运动迟滞。其非侵入性优势可避免深部脑刺激（DBS）的手术风险。

神经科学研究：解析脑网络动态

ISP的高时空精度使其成为研究脑网络连接的理想工具。例如，通过聚焦于特定脑区（如默认模式网络节点），可实时解析其与其他区域的功能连接变化，为神经环路研究提供新手段 。

总结

ISP通过颠覆传统TES的电场叠加原理，利用神经元膜的生物物理特性，实现了非侵入性深部脑调控的突破。其核心价值在于将 “扩散性电场” 转化为 “靶向性电荷积分”，为癫痫、抑郁症等难治性疾病提供了全新治疗范式。随着计算模型的优化和人体实验的深入，ISP有望成为继DBS之后的又一革命性神经技术，开启非侵入性精准神经调控的新时代。

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回映产品

1.交叉脉冲电刺激(ISP)设备（只做ODM或者联合开发）

核心工作机理：ISP（Intersectional Short-Pulse Stimulation，交叉短脉冲刺激）是一种基于非矢量电场整合的新型经颅电刺激技术，通过动态交替短脉冲序列精准调控目标脑区，突破传统TES（经颅电刺激）的空间扩散与深度限制。

其核心机理包括：

A.时序电场整合：采用多电极对（3-6对）交替释放超短脉冲（ µs级），利用神经元膜的电容特性累积跨膜电位，实现深部脑区的标量叠加效应，避免传统TES的电场抵消问题。

B.动态路径聚焦：通过快速切换电极对的激活顺序（如旋转脉冲序列），在目标脑区（如海马、丘脑）形成交叉电场，增强局部刺激强度，同时减少外周组织（如皮肤、肌肉）的电荷累积。

C.非线性神经响应：短脉冲（10-100 µs）结合电荷平衡设计，优先激活高阈值深部神经元，而低阈值外周神经因脉冲间隔（5-50 µs）过短无法有效整合，从而降低副作用

关键参数

参数类别典型值/范围作用说明

脉冲宽度:10-100 µs 短脉冲减少皮肤刺痛，同时确保神经元膜的有效积分。

脉冲间隔:5-50 µs 短于外周神经整合时间（>200 µs），避免肌肉或皮肤兴奋。

电流强度:1-7.5 mA（人体安全阈值内） 深部刺激需更高电流（如4.5 mA以上），但通过多电极分流降低局部电流密度。

电极配置:3-6对高导电极阵列 优化空间聚焦性，例如32电极布局可提升深部靶向精度（误差<0.6 V/m）。

适应症

A.癫痫

靶向治疗：精准作用于癫痫灶（如颞叶海马），闭环刺激可减少49%的发作时长（动物模型），优于传统TES（41%）和VNS（迷走神经刺激）。

机制：破坏异常放电同步性，降低Racine评分（从4.88降至2.53）。

B.神经精神疾病

抑郁症：调控前额叶-腹侧被盖区多巴胺环路，改善奖赏功能（动物实验验证）。

帕金森病：非侵入性替代DBS（深部脑刺激），靶向丘脑底核，调节β振荡缓解震颤。

C.科研应用

脑网络解析：通过α波相位调制（如1 Hz正弦脉冲）研究默认模式网络动态连接。

神经可塑性研究：短脉冲序列可诱导长时程增强（LTP）或抑制（LTD），探索学习与记忆机制

2.便携式HD-tES

回映便携式高精度经颅电刺激仪(HD-tES)创新地采用type-C转生物电极的设计使得产品能够非常便捷地被使用。回映便携式高精度经颅电刺激仪(HD-tES)通过多电极配置(1个中心电极和4个返回电极)实现高精度电流聚焦,精准刺激目标脑区。其核心优势在于通过缩小电极尺寸(直径12mm的环形电极)和增加电极数量,显著提升刺激的聚焦性和精准性。

HD-otDCS 模式：叠加振荡电流于直流偏置，同步调节神经元兴奋性与节律性活动，高密度电极提升空间精度，频率特异性与个体化参数优化共振效应。

HD-tDCS模式：调节皮层兴奋性,适用于中风康复、抑郁症干预等。

HD-tACS模式：精准锁定脑电频段(如β-γ频段改善强迫症,4Hz增强工作记忆)适配认知障碍治疗等。

HD-tRNS模式：HD-tRNS 对显式和隐式计时任务的影响不同,用于研究大脑的计时机制和时间处理能力等。

调幅经颅交流电刺激模式（Amplitude-Modulated Transcranial Alternating Current Stimulation）：通过载波频率（Carrier Frequency）与调幅频率（AM Frequency）的协同作用，实现对目标脑区特定低频神经振荡（如Delta、Theta、Alpha波）的节律性夹带（Entrainment），并精准调控跨频耦合（Cross-Frequency Coupling, CFC）机制（如Theta-Gamma相位-振幅耦合），以优化神经网络的同步性与功能连接。

适用范围:神经系统疾病治疗，意识障碍和认知功能调节，康复治疗，运动和认知功能恢复。认知增强、工作记忆优化及精神分裂症、抑郁症等神经精神疾病的网络同步性调节。

回映便携式HD-TES设备示意图

回映自研type-C转生物电极示意图

基本参数

刺激强度：-2mA~2mA 连续可调，调节分辨率0.01mA，输出电流误差 <=±10%；

刺激时间：0~60min 可调；

刺激频率：针对于 tPCS/tACS 模式，1Hz ～ 99Hz范围内可调，频率步进1Hz， 输出频率误差<=±5%；

淡入淡出时间：0~120s 可调，确保刺激的安全性；

脱落检测：通过实时阻抗检测分析电极脱落状态确保刺激有效性；

相位同步：<=±2.5us; <=0.09°；

2.手持式tES

经颅电刺激调控设备采用低强度的电流（±2mA以内)对大脑皮层的靶区域进行刺激，进而达到调节大脑皮层神经元兴奋性、调节脑电波节律、促进神经重塑和修复、改善脑部供血等。

震荡经颅直流电刺激(otDCS)：改善认知功能、增强联想记忆，逆转轻度认知障碍患者的情景记忆衰退等

经颅直流电刺激(tDCS)：治疗精神分裂症、抑郁症、物质成瘾、阿尔茨海默病、脑卒中后的运动功能障碍、语言障碍、认知障碍等

经颅交流电刺激(tACS )：治疗视功能障碍、认知障碍,提高学习能力、工作记忆等

经颅脉冲电刺激(tPCS)：增强运动技能,缓解疲劳,促进知觉学习任务、算术任务，调节注意力切换任务的准确性,改善帕金森病患者的步态平衡等

经颅随机噪声刺激(tRNS)：治疗耳鸣,提高工作记忆、认知能力等

调幅经颅交流电刺激模式（Amplitude-Modulated Transcranial Alternating Current Stimulation）：通过载波频率（Carrier Frequency）与调幅频率（AM Frequency）的协同作用，实现对目标脑区特定低频神经振荡（如Delta、Theta、Alpha波）的节律性夹带（Entrainment），并精准调控跨频耦合（Cross-Frequency Coupling, CFC）机制（如Theta-Gamma相位-振幅耦合），以优化神经网络的同步性与功能连接。

适应症：焦虑、抑郁、失眠、癫痫、强迫症、注意缺陷多动障碍、巩固记忆、运动控制等。认知增强、工作记忆优化及精神分裂症、抑郁症等神经精神疾病的网络同步性调节。

回映便携式tES设备示意图

基本参数

刺激强度：10mA~30mA 连续可调，调节分辨率0.01mA，输出电流误差<=±10%

刺激频率:1Hz~99Hz 范围内可调，频率步进为 1Hz，输出频率误差 <=±5%

载波频率:2KHz~100KHz 范围内可调，频率步进为 1KHz，输出频率误差 <=±1%

刺激时间：0~60min可调

淡入淡出时间：0~120s 可调，确保刺激的安全性

脱落检测:通过实时阻抗检测分析电极脱落状态确保刺激有效性